| Para que o medicamento é indicado?

Hidroxicloroquina é indicado para o tratamento de:

  • Afecções reumáticas e dermatológicas;

  • Artrite reumatoide;

  • Artrite reumatoide juvenil;

  • Lúpus eritematoso sistêmico;

  • Lúpus eritematoso discoide;

  • Condições dermatológicas provocadas ou agravadas pela luz solar.

Malária

Tratamento das crises agudas e tratamento supressivo de malária por Plasmodium vivax, P. ovale, P. malariae e cepas sensíveis de P. falciparum.

Tratamento radical da malária provocada por cepas sensíveis de P. falciparum.

A Hidroxicloroquina não é eficaz contra cepas de Plasmodium falciparum resistentes à cloroquina, e também não é ativa contra as formas exo-eritrocíticas de P. vivax, P. ovale e P. malariae. Consequentemente, Hidroxicloroquina não previne a infecção por esses plasmódios, nem as recaídas da doença.

| Como este medicamento funciona?

Hidroxicloroquina é indicado para o tratamento de:

 

  • Afecções reumáticas e dermatológicas;

  • Artrite reumatoide;

  • Artrite reumatoide juvenil;

  • Lúpus eritematoso sistêmico;

  • Lúpus eritematoso discoide;

  • Condições dermatológicas provocadas ou agravadas pela luz solar.

Malária

Tratamento das crises agudas e tratamento supressivo de malária por Plasmodium vivax, P. ovale, P. malariae e cepas sensíveis de P. falciparum.

Tratamento radical da malária provocada por cepas sensíveis de P. falciparum.

A Hidroxicloroquina não é eficaz contra cepas de Plasmodium falciparum resistentes à cloroquina, e também não é ativa contra as formas exo-eritrocíticas de P. vivax, P. ovale e P. malariae. Consequentemente, Hidroxicloroquina não previne a infecção por esses plasmódios, nem as recaídas da doença.

| Quando não devo usar este medicamento?

Hidroxicloroquina é contraindicado em pacientes com maculopatias (retinopatias) pré-existentes e pacientes com hipersensibilidade conhecida aos derivados da 4-aminoquinolina.

Este medicamento é contraindicado para menores de 6 anos.

| O que devo saber antes de usar este medicamento?

Precauções

Recomenda-se cautela a pacientes com doença hepática ou renal, nos quais uma redução da dose pode ser necessária, bem como naqueles que tomam medicamentos que afetam esses órgãos.

Recomenda-se cautela a pacientes com problemas gastrintestinais, neurológicos ou hematológicos, e àqueles com hipersensibilidade à quinina, deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase, porfiria ou psoríase.

Embora o risco de depressão da medula óssea seja pequeno, aconselha-se hemograma periódico e suspensão do tratamento caso surjam alterações hematológicas.

Crianças pequenas são particularmente sensíveis aos efeitos tóxicos das 4-aminoquinolinas e, portanto, os pacientes devem ser alertados para conservar Hidroxicloroquina fora do alcance das crianças.

A Hidroxicloroquina não é eficaz contra cepas de Plasmodium falciparum resistentes à cloroquina, e também não é ativa contra as formas exo-eritrocíticas de P. vivax, P. ovale e P. malariae. Consequentemente, Hidroxicloroquina não previne a infecção por esses plasmódios, nem as recaídas da doença.

Uso em Malária

A Hidroxicloroquina não é eficaz contra estirpes resistentes à cloroquina de P. falciparum, e não é ativa contra as formas exo-eritrocíticas de P. vivax, P. ovale e P.malariae e, portanto, não impedirá a infecção por esses organismos quando administrado profilaticamente, nem prevenir a recidiva da infecção devido a esses organismos.

Gravidez e lactação

Gravidez

Apenas dados toxicidade reprodutiva limitados estão disponíveis para Hidroxicloroquina, portanto, dados da cloroquina são considerados devido à semelhança da estrutura e propriedades farmacológicas entre os 2 produtos.

Nos estudos em animais com cloroquina, foi demonstrada toxicidade no desenvolvimento embrio-fetal com doses supraterapêuticas muito altas (variando de 250 a 1.500 mg/kg de peso corpóreo).

Doses recomendadas para profilaxia e tratamento com cloroquina para malária em humanos

A cloroquina tem sido utilizada com segurança em mulheres grávidas. Estudos observacionais, bem como meta-análises, incluindo estudos prospectivos com exposição prolongada, não demostraram aumento do risco de más-formações congênitas ou desfechos negativos na gravidez.

A Hidroxicloroquina quando utilizada em terapia em longo prazo com altas doses para doenças autoimunes

Estudos observacionais, assim como meta-análises, incluindo estudos prospectivos em uso a longo prazo com exposição prolongada, não observou-se risco aumentado estatisticamente significativo de más-formações congênitas ou desfechos negativos gravidez.

O uso da Hidroxicloroquina é desaconselhado durante a gravidez, exceto quando, na opinião do médico, os benefícios potenciais individuais superarem os riscos.

Estudos em animais com cloroquina demostraram prejuízo na fertilidade em machos. Não há resultados em humanos.

Lactação

A Hidroxicloroquina é excretada no leite materno (menos de 2% da dose materna após correção do peso corporal).

Aplica-se apenas à indicação de malária

A amamentação é possível em caso de tratamento curativo da malária. Embora a Hidroxicloroquina seja excretada no leite materno, a quantidade é insuficiente para conferir qualquer proteção contra a malária ao lactente.

É necessária quimioprofilaxia separada para o lactente.

Existem dados muito limitados sobre a segurança da criança amamentada durante o tratamento com Hidroxicloroquina a longo prazo; o prescritor deve avaliar os potenciais riscos e benefícios do uso de Hidroxicloroquina durante a amamentação, de acordo com a indicação e duração do tratamento.

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Populações especiais

Recomenda-se cautela em pacientes com disfunções hepáticas ou renais ou que estejam tomando medicamentos capazes de afetar esses órgãos: pode ser necessária redução da dose da Hidroxicloroquina.

Pacientes idosos

Não há advertências e recomendações especiais sobre o uso adequado desse medicamento por pacientes idosos.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Os pacientes deverão ser alertados quanto a dirigir veículos e operar máquinas, pois a Hidroxicloroquina pode alterar a acomodação visual e provocar visão turva. Caso essa condição não seja auto limitante, pode haver necessidade de reduzir a dose temporariamente.

Advertências do Hidroxicloroquina


Retinopatia

Antes de iniciar o tratamento prolongado com Hidroxicloroquina, os pacientes devem realizar um exame oftalmológico cuidadoso nos dois olhos incluindo oftalmoscopia para o teste de acuidade visual, verificação do campo visual, visão para cores e fundoscopia. Então, o exame deve ser repetido ao menos anualmente.

A toxicidade na retina é amplamente relacionada à dose. Assim, o risco de danos na retina é pequeno com a dose diária de até 6,5 mg/kg de peso de sulfato de Hidroxicloroquina. Exceder a dose diária recomendada aumenta acentuadamente o risco de ocorrência de toxicidade na retina.

O exame oftalmológico deve ser mais frequente e adaptado a cada paciente, nas seguintes situações:

  • Dose diária superior ao ideal 6,5 mg/kg de peso (magro). O peso corporal absoluto tomado como parâmetro de dosagem, pode resultar em uma superdosagem no obeso;

  • Insuficiência renal;

  • Dose cumulativa maior que 200 g;

  • Idosos;

  • Comprometimento da acuidade visual.

Se ocorrer qualquer distúrbio visual (acuidade visual, visão para cores), o medicamento deve ser imediatamente descontinuado e o paciente cuidadosamente observado quanto à possível progressão do distúrbio visual. Alterações retinianas (e distúrbios visuais) podem progredir mesmo após o término da terapia.

O uso concomitante de Hidroxicloroquina com medicamentos conhecidos por induzir toxicidade na retina, como por exemplo, o tamoxifeno, não é recomendado.

Hipoglicemia

Foi demonstrado que a Hidroxicloroquina causa hipoglicemia severa incluindo perda de consciência que pode ser um risco para a vida em pacientes tratados com e sem medicação antidiabética. Pacientes tratados com Hidroxicloroquina devem ser alertados sobre o risco de hipoglicemia e dos sinais e sintomas clínicos associados. Pacientes que apresentarem sintomas sugestivos de hipoglicemia durante o tratamento com Hidroxicloroquina devem ter seus níveis de glicose no sangue avaliados e o tratamento revisado, se necessário.

Prolongamento do intervalo QT

A Hidroxicloroquina tem potencial para prolongar o intervalo QTc em pacientes com fatores de risco específicos.

A Hidroxicloroquina deve ser utilizada com precaução em pacientes com prolongamento QT congênito ou adquirido documentado e/ou fatores de risco conhecidos para prolongamento do intervalo QT, tais como:

  • Doença cardíaca, por exemplo, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio;

  • Condições pró-arrítmicas, por exemplo, bradicardia (< 50 ppm);

  • Histórico de disritmias ventriculares;

  • Hipocalemia e/ou hipomagnesemia não corrigida;

  • Durante a administração concomitante com agentes que prolongam o intervalo QT, uma vez que isso pode levar a um risco aumentado de arritmias ventriculares.

A magnitude do prolongamento do QT pode aumentar com concentrações crescentes do fármaco.

Por conseguinte, a dose recomendada não deve ser excedida.

Toxicidade cardíaca crônica

Casos de cardiomiopatia, resultando em insuficiência cardíaca, em alguns casos com desfecho fatal, têm sido relatados em pacientes tratados com Hidroxicloroquina. O monitoramento clínico de sinais e sintomas de cardiomiopatia é aconselhado e Hidroxicloroquina deve ser descontinuado aos primeiros sinais. Toxicidade crônica deve ser considerada quando distúrbios de condução (bloqueio de ramo/bloqueio átrio-ventricular) e/ou hipertrofia biventricular são diagnosticados.

Outros monitoramentos em tratamentos em longo prazo

Pacientes em tratamento em longo prazo, devem realizar contagens periódicas de sangue completo, e caso desenvolvam anormalidades, a Hidroxicloroquina deve ser descontinuada.

Todos os pacientes submetidos à terapia em longo prazo com Hidroxicloroquina devem realizar exame periódico da função dos músculos esqueléticos e reflexos tendinosos. Caso seja observada fraqueza, o medicamento deverá ser suspenso.

Potencial risco carcinogênico

Dados de carcinogenicidade em animais estão disponíveis somente para uma espécie com medicamentos semelhantes à cloroquina e, este estudo foi negativo. Em humanos, dados são insuficientes para descartar que Hidroxicloroquina pode levar a um aumento do risco de câncer em pacientes submetidos ao tratamento em longo prazo.

Comportamento suicida

Foram reportados casos raros de comportamento suicida em pacientes tratados com Hidroxicloroquina.

Distúrbios extrapiramidais

Podem ocorrer distúrbios extrapiramidais com Hidroxicloroquina.

Interações farmacodinâmicas

Insulina e drogas antidiabéticas

Como a Hidroxicloroquina pode aumentar os efeitos do tratamento hipoglicêmico, pode ser necessária uma diminuição nas doses de insulina ou drogas antidiabéticas

Medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT/com potencial para induzir arritmia cardíaca

A Hidroxicloroquina deve ser utilizada com precaução em pacientes que estejam recebendo medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT, por exemplo, antiarrítmicos da classe IA e III, antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos, alguns anti-infecciosos devido ao aumento do risco de arritmia ventricular. A halofantrina não deve ser administrada com Hidroxicloroquina

Antimaláricos

A Hidroxicloroquina pode diminuir o limiar convulsivo. A coadministração de Hidroxicloroquina com outros antimaláricos conhecidos por baixarem o limiar convulsivo (por exemplo, mefloquina) pode aumentar o risco de convulsões

Drogas antiepiléticas

Além disso, a atividade de drogas antiepilépticas pode ser prejudicada se coadministradas com Hidroxicloroquina

Praziquantel

Em um estudo de interação de dose única, foi reportado que a cloroquina reduz a biodisponibilidade do praziquantel. É desconhecido se existe um efeito semelhante quando Hidroxicloroquina e praziquantel são coadministrados. Por extrapolação, devido às semelhanças de estrutura e parâmetros farmacocinéticos entre Hidroxicloroquina e cloroquina, um efeito similar pode ser esperado para Hidroxicloroquina

Agalgidase

Existe o risco teórico de inibição da atividade intracelular da α-galactosidase quando Hidroxicloroquina é coadministrada com agalsidase

Interações Farmacocinéticas

Efeitos de outros medicamentos na Hidroxicloroquina:

Antiácidos e caulinos

A administração concomitante com antiácidos ou caulinos contendo magnésio pode resultar em redução absorção de cloroquina. Por extrapolação, a Hidroxicloroquina deve, portanto, ser administrada pelo menos quatro horas de intervalo de antiácidos ou caulino

Inibidores ou indutores do CYP

O uso concomitante de cimetidina, um inibidor moderado do CYP2C8 e CYP3A4, resultou em um aumento de 2 vezes de exposição à cloroquina. Por extrapolação, devido às semelhanças na estrutura e metabolismo vias de eliminação entre Hidroxicloroquina e cloroquina, uma interação semelhante poderia ser observada para a Hidroxicloroquina. Recomenda-se cautela (por exemplo, monitoramento de reações adversas) quando Inibidores fortes ou moderados do CYP2C8 e CYP3A4 (como gemfibrozil, clopidogrel, ritonavir, itraconazol, claritromicina, suco de toranja) são administrados concomitantemente. Foi relatada falta de eficácia da Hidroxicloroquina quando a rifampicina, um indutor forte do CYP2C8 e do CYP3A4, foi administrado concomitantemente. Recomenda-se cautela (por exemplo, monitoramento da eficácia) quando indutores fortes do CYP2C8 e do CYP3A4 (como rifampicina, erva de São João, carbamazepina, fenobarbital) são administrados concomitantemente

Efeitos da Hidroxicloroquina em outros medicamentos:

Substratos de glicoproteínas-P

O potencial inibitório da Hidroxicloroquina em substratos da gp-P não foi avaliado. “In vitro” as observações mostram que todas as outras aminoquinolinas testadas inibem a P-gp. Portanto, existe um potencial para concentrações aumentadas de substratos da gp-P quando a Hidroxicloroquina é concomitantemente administrado. Foi relatado um aumento do nível plasmático de ciclosporina quando a ciclosporina e Hidroxicloroquina foram co-administradas. Níveis séricos aumentados de digoxina foram relatados quando a digoxina e Hidroxicloroquina foram co-administradas. Recomenda-se cautela (por exemplo, monitoramento de reações adversas ou para concentrações plasmáticas, conforme apropriado) quando substratos da gp-P com índice terapêutico estreito (como digoxina, ciclosporina, dabigatran) são administrados concomitantemente

Hidroxicloroquina pode também estar sujeito a várias das interações descritas para a cloroquina, muito embora relatos específicos não tenham sido divulgados. Estão incluídos:

  • Potencialização da sua ação bloqueadora direta na junção neuromuscular pelos antibióticos aminoglicosídeos;

  • Antagonismo do efeito da neostigmina e piridostigmina;

  • Redução da resposta humoral (mediada por anticorpos) à imunização primária com a vacina humana diploide antirrábica intradérmica.

| Como devo usar esse medicamento?

Hidroxicloroquina deve ser tomado durante uma refeição, ou com um copo de leite.

Doenças reumáticas

A ação do Hidroxicloroquina é cumulativa e exigirá várias semanas para exercer seus efeitos terapêuticos benéficos, enquanto que efeitos colaterais de baixa gravidade podem ocorrer relativamente cedo. Alguns meses de terapia podem ser necessários antes que os efeitos máximos possam ser obtidos. Caso uma melhora objetiva (redução do edema da articulação, aumento da mobilidade) não ocorra em 6 meses, Hidroxicloroquina deverá ser descontinuado.

Lúpus eritematoso sistêmico e discoide

Dose inicial para adultos

  • 400 a 800 mg diários.

Dose de manutenção

  • 200 a 400 mg diários.

Artrite reumatoide

Dose inicial para adultos

  • 400 a 600 mg diários.

Dose de manutenção

  • 200 a 400 mg diários.

Artrite crônica juvenil

  • A posologia não deve exceder 6,5 mg/kg de peso/dia, até uma dose máxima diária de 400 mg.

Doenças fotossensíveis

  • O tratamento com Hidroxicloroquina deve ser de 400 mg/dia no momento inicial e depois reduzido para 200 mg/dia. Se possível, o tratamento deve ser iniciado alguns dias antes à exposição solar.

Malária

Tratamento supressivo

Uso adulto

  • 1 comprimido de 400 mg de Hidroxicloroquina em intervalos semanais.

Uso em crianças

  • A dose supressiva é de 6,5 mg/kg de peso semanalmente. Não deverá ser ultrapassada a dose para adultos, a despeito do peso.

Caso as circunstâncias permitam, o tratamento supressivo deverá ser iniciado 2 semanas antes da exposição. Entretanto, se isso não for possível, uma dose dupla inicial de 800 mg para adultos ou de 12,9 mg/kg para crianças pode ser recomendada, dividida em duas tomadas com 6 horas de intervalo. A terapêutica supressiva deverá ser continuada por 8 semanas após deixar à área endêmica.

Tratamento da crise aguda

Uso adulto

  • Dose inicial de 800 mg seguida de 400 mg após 6 a 8 horas e 400 mg diários em 2 dias consecutivos (total de 2 g de sulfato de Hidroxicloroquina). Um método alternativo, empregando uma única dose de 800 mg (620 mg base) provou ser também eficaz. A dose para adultos também pode ser calculada na base do peso corporal. Esse método é o preferível para uso em pediatria.

Uso em crianças

  • Administrar dose total de 32 mg/kg (não superior a 2 g) dividida em 3 dias, como se segue: primeira dose 12,9 mg/kg (não exceder 800 mg); segunda dose 6,5 mg/kg (não exceder 400 mg) seis horas após a primeira dose; terceira dose 6,5 mg/kg 18 horas após a segunda dose; quarta dose 6,5 mg/kg 24 horas após a terceira dose.

Não há estudos dos efeitos de Hidroxicloroquina administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

| Quais os males que este medicamento pode me causar?

  • Reação muito comum (> 1/10);

  • Reação comum (> 1/100 e < 1/10);

  • Reação incomum (>1/1.000 e < 1/100);

  • Reação rara (> 1/10.000 e < 1/1.000);

  • Reação muito rara (< 1/10.000);

  • Frequência desconhecida (não pode ser estimada pelos dados disponíveis).

Distúrbios hematológicos e do sistema linfático

  • Desconhecida: depressão da medula óssea, anemia, anemia aplástica, agranulocitose, leucopenia, trombocitopenia.

Distúrbios do sistema imune

  • Desconhecida: urticária, angioedema, broncoespasmo.

Distúrbios de metabolismo e nutrição

  • Comum: anorexia;

  • Desconhecida: hipoglicemia.

A Hidroxicloroquina pode exacerbar o quadro de porfiria.

Distúrbios psiquiátricos

  • Comum: labilidade emocional;

  • Incomum: nervosismo;

  • Desconhecida: psicose, comportamento suicida.

Distúrbios do sistema nervoso

  • Comum: cefaleia;

  • Incomum: tontura;

  • Desconhecida: convulsões têm sido reportadas com esta classe de medicamentos;

  • Distúrbios extrapiramidais, como distonia, discinesia, tremor.

Distúrbios oculares

  • Comum: visão borrada devido a distúrbios de acomodação que é dose dependente e reversível;

  • Incomum: retinopatia, com alterações na pigmentação e do campo visual. Na sua forma precoce, elas parecem ser reversíveis com a descontinuação da Hidroxicloroquina. Caso o tratamento não seja suspenso a tempo existe risco de progressão da retinopatia, mesmo após a suspensão do mesmo. Pacientes com alterações retinianas podem ser inicialmente assintomáticos, ou podem apresentar escotomas visuais paracentral e pericentral do tipo anular, escotomas temporais e visão anormal das cores. Foram relatadas alterações na córnea incluindo opacificação e edema. Tais alterações podem ser assintomáticas, ou podem causar distúrbios tais como halos, visão borrada ou fotofobia. Estes sintomas podem ser transitórios ou são reversíveis com a suspensão do tratamento.

  • Desconhecida: casos de maculopatia e degeneração macular foram reportados e podem ser irreversíveis.

Distúrbios de audição e labirinto

  • Incomum: vertigem, zumbido;

  • Desconhecida: perda de audição.

Distúrbios cardíacos

  • Desconhecida: cardiomiopatia que pode resultar em insuficiência cardíaca e em alguns casos com desfecho fatal. Toxicidade crônica deve ser considerada quando ocorrerem distúrbios de condução (bloqueio de ramo/bloqueio átrio-ventricular) bem como hipertrofia biventricular. A suspensão do tratamento leva à recuperação.

Prolongamento do intervalo QT em pacientes com fatores de risco específicos, que podem causar arritmia (torsade de pointes, taquicardia ventricular).

Distúrbios gastrintestinais

  • Muito comum: dor abdominal, náusea;

  • Comum: diarreia, vômito.

Esses sintomas geralmente regridem imediatamente com redução da dose ou suspensão do tratamento.

Distúrbios hepatobiliares

  • Incomum: alterações dos testes de função hepática;

  • Desconhecida: insuficiência hepática fulminante.

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo

  • Comum: erupção cutânea, prurido;

  • Incomum: alterações pigmentares na pele e nas membranas mucosas, descoloração do cabelo, alopecia. Estes sintomas geralmente regridem rapidamente com a suspensão do tratamento;

  • Desconhecida: erupções bolhosas, incluindo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, rash medicamentoso com eosinofilia e sintomas sistêmicos (Síndrome DRESS), fotossensibilidade, dermatite esfoliativa, pustulose exantemática generalizada aguda (PEGA).

PEGA deve ser diferenciada de psoríase, embora a Hidroxicloroquina possa precipitar crises de psoríase. Pode estar associada com febre e hiperleucocitose. A evolução do quadro é geralmente favorável após a suspensão do tratamento.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

  • Incomum: distúrbios motores sensoriais;

  • Desconhecida: miopatia dos músculos esqueléticos ou neuromiopatia levando à fraqueza progressiva e atrofia do grupo de músculos proximais.

A miopatia pode ser reversível com a suspensão do tratamento, mas a recuperação pode durar alguns meses.

Estudos de diminuição dos reflexos tendinosos e anormalidade na condução nervosa.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VigiMed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

| O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Sinais e sintomas

Uma superdose com as 4-aminoquinolinas é particularmente perigosa em crianças uma vez que 1 a 2 g provaram ser fatais.

Os sintomas de superdose podem incluir cefaleia, distúrbios da visão, choque cardiovascular, convulsões, hipocalemia, alterações do ritmo e condução, incluindo prolongamento do intervalo QT, torsades de pointes, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular, complexo QRS com largura aumentada, bradiarritmias, ritmo nodal, bloqueio atrioventricular, seguidas de súbita e potencialmente fatal parada cardíaca e respiratória. É necessária intervenção médica imediata uma vez que estes efeitos podem aparecer rapidamente após a ingestão da superdose.

Tratamento

O estômago deverá ser imediatamente esvaziado por vômito provocado ou por lavagem gástrica. Carvão ativado numa dose de pelo menos 5 vezes a da superdose pode inibir uma posterior absorção, se introduzido no estômago por sonda após a lavagem gástrica e dentro de 30 minutos após a ingestão da superdose.

Alguns estudos referem efeito benéfico do diazepam parenteral em casos de superdose. O diazepam pode reverter a cardiotoxicidade da cloroquina.

Se necessário, deverão ser instituídos suporte respiratório e medidas de tratamento do choque.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.